Краткое описание

Работа посвящена дизайну, синтезу и биологическому тестированию новых высокоселективных ингибиторов протеинкиназы ATM для повышения эффективности противоопухолевой терапии. С помощью стратегий «скаффолд-хоппинга» и биоизостерной замены осуществлен переход от имидазохинолинов к новому классу — производным оксазино[3,2-c]циннолина. Синтезировано соединение-лидер YAI-22-0025 (IC₅₀ = 5 нМ), обладающее субнаномолярной активностью, высокой селективностью и выраженным синергизмом с PARP-ингибиторами.

Решаемая в ВКР проблема

Основная проблема — низкая терапевтическая эффективность существующих методов лечения рака из-за активации систем репарации ДНК в опухолевых клетках. Существующие ингибиторы ATM первого поколения обладают рядом недостатков: узким терапевтическим окном, метаболической нестабильностью (подверженность окислению альдегидоксидазой) и нежелательной «off-target» активностью в отношении липидных киназ (PI3K) и mTOR, что приводит к высокой системной токсичности.

Выводы

• Успешная структурная оптимизация: Переход к циннолиновому ядру и биоизостерная замена (CH на N) позволили полностью устранить нежелательную активность в отношении PI3K и mTOR, что критически важно для снижения побочных эффектов.
• Высокая биологическая активность: Лидирующее соединение YAI-22-0025 показало мощное ингибирование ATM (IC₅₀ = 5 нМ) и абсолютную селективность по отношению к родственной киназе ATR.
• Доказанный синергетический эффект: В клоногенном тесте подтверждена способность соединения выступать мощным хемосенсибилизатором — в комбинации с олапарибом индекс усиления (SER) составил 4.0.
• Безопасность: Новые молекулы продемонстрировали отсутствие выраженной собственной цитотоксичности в монорежиме на нормальных и опухолевых клетках, что расширяет потенциальное терапевтическое окно.
• Технологичность синтеза: Разработаны эффективные конвергентные схемы синтеза, включая финальные стадии в формате one-pot, что упрощает получение целевых структур.

Апробация

• Интеллектуальная собственность: Результаты работы легли в основу регистрации патента РФ (№ RU2024105141A), а также подачи заявок на Евразийский патент и международный патент по процедуре PCT.
• Публичное представление: Основные результаты были представлены на профильных научных конференциях.
• Практическая реализация: Исследование проведено при участии биофармацевтической компании ООО «МЕД ХЕМ», что подтверждает прикладной характер разработки в рамках программы импортозамещения.